Sindrome di Lennox-Gastaut

La sindrome di Lennox Gastaut (LGS) è un'encefalopatia epilettica e dello sviluppo (DEE) a esordio infantile,^1,2,3 tipicamente prima degli 8 anni e più comunemente tra i 2 e i 5 anni.⁴ Un team di esperti della Task Force su Nosologia e Definizioni della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE) ha recentemente pubblicato un “Position Paper” sulla classificazione e definizione delle sindromi epilettiche ad esordio nell’infanzia. Hanno definito LGS come una sindrome epilettica specifica caratterizzata dalla presenza di:

molteplici tipi di crisi epilettiche farmacoresistenti con esordio prima dei 18 anni, una delle quali deve essere crisi tonica;
disturbi cognitivi e spesso comportamentali, che possono non essere presenti all'esordio delle crisi;
presenza di picchi d’onda lenta diffusi e attività parossistica rapida generalizzata sull'elettroencefalogramma (EEG).⁵

I pazienti affetti da LGS sono soggetti a diversi tipi di crisi. I più comuni sono:

crisi toniche: caratterizzate da contrazioni prolungate dei muscoli, un aumento del tono muscolare e rigidità. Sono le più comuni e sono generalmente brevi (da pochi secondi a un minuto). Possono comparire durante il giorno ma si verificano più frequentemente durante il sonno;⁶
crisi atoniche o attacchi di caduta: rientrano tra i primi segni clinici di LGS ealmeno il 50% dei pazienti LGS ne soffre. Sono generalmente precedute da un singolo scatto mioclonico generalizzato seguito da una contrazione tonica dei muscoli assiali o da una atonia assiale, o da una combinazione di entrambi, che porta a una caduta improvvisa, con rischio di traumi. Queste crisi durano pochi secondi e possono causare una parziale perdita di coscienza;^4,6
assenze atipiche: sono caratterizzate da un periodo di perdita di coscienza, durano pochi secondi, la persona non conserva alcun ricordo della crisi e non provocano convulsioni⁶

Le cause di questa patologia sono varie. Nel 30% circa dei casi l’eziologia è ignota. Nella maggior parte (circa 70%) l’eziologia è sintomatica o secondaria, riconducibile, quindi, ad anomalie cerebrali (ad esempio malformazioni dello sviluppo, danni cerebrali, infezioni congenite, infezioni del SNC, o tumori) e circa nel 30% di questi casi è riconducibile ad altri tipi di sindromi epilettiche dello sviluppo (DEE).^1,2,7

Nonostante attualmente non sia stata identificata una mutazione genetica causativa di LGS,² molteplici varianti patogenetiche di diversi geni, sono state associate alla malattia. Generalmente si tratta di mutazioni de novo.⁸

Si stima che LGS rappresenti circa l’1-2% dei pazienti epilettici e il 10% delle epilessie infantili.⁹ Inoltre, più dell’80% dei bambini che sviluppano LGS continuano ad avere le crisi anche in età adulta.¹⁰

L'incidenza di LGS è compresa tra i 0.1 e i 0.28 casi per 100.000 persone per anno, la prevalenza è di circa 1-5 casi per 10.000 persone ed è più frequente negli uomini.⁴

Il tasso di mortalità è compreso tra il 3% e il 7% per lo più dovuto a incidenti.¹¹ Inoltre, la SUDEP (Sudden Unexpected Death), o morte improvvisa inaspettata nell’epilessia, risulta essere più comune tra i pazienti con LGS con convulsioni generalmente incontrollate.¹²

Comorbidità

La maggior parte dei pazienti presenta un’elevata prevalenza di comorbidità, soprattutto coloro che hanno un esordio precoce, tra cui problemi cognitivi e comportamentali, disabilità fisiche e disturbi del sonno.⁴ Le più comuni sono:

Disabilità intellettiva: può essere presente o meno al momento della diagnosi.Il declino si osserva solo dopo l'inizio delle convulsioni ed è sotto forma di ritardo dello sviluppo, compromissione intellettiva, diminuzione delle capacità di apprendimento e problemi comportamentali. Questo declino si osserva nella maggior parte dei pazienti e peggiora con l'età.¹² Circa il 20-60% dei pazienti con LGS ha un'ID apparente all'inizio delle crisi e la percentuale di pazienti con ID grave può aumentare fino al 75-95% 5 anni dopo l'insorgenza delle crisi.¹³
Disturbi del sonno: Le persone affette da LGS soffrono di alterazioni della struttura del sonno, cioè delle fasi del sonno, e la durata di alcune di queste fasi o l'attività cerebrale in alcune di esse possono essere influenzate dalla malattia.¹⁴
Disturbi motori: I disturbi dell'andatura, sia preesistenti che acquisiti dopo l'insorgenza della malattia, si osservano anche in un terzo delle persone con LGS. Alcuni pazienti con capacità iniziale di deambulare finiscono per usare la sedia a rotelle a causa del peggioramento degli attacchi di caduta, in alcuni casi hanno bisogno di una sedia a rotelle quasi dall'inizio della malattia.¹⁵

Diagnosi

Nella pratica clinica la diagnosi di LGS è complessa, ma è importante che questa venga diagnosticata precocemente affinché il trattamento possa essere iniziato il prima possibile e migliorare la prognosi a lungo termine.

Viene diagnosticata sulla base di:

Anamnesi clinica appropriata (tipi di crisi epilettiche e compromissione cognitiva, la presenza di deterioramento cognitivo e disturbi comportamentali). E' necessaria un'anamnesi completa della nascita (prenatale, perinatale, postnatale) per determinare se le cause della LGS possono essere identificate come lesioni cerebrali associate a malformazioni, come lesioni alla nascita, lesioni ipossiche/ischemiche, infezioni o spasmi infantili.¹²

Criteri caratteristici dell'elettroencefalogramma (EEG). L'EEG mostra segni caratteristici che possono essere facilmente descritti come un rallentamento dell'attività cerebrale e la comparsa di alcune anomalie epilettiformi (attività epilettica) e che sono tecnicamente chiamate “scariche di picco a onde lente” e "attività parossistica rapida generalizzata". Anche la registrazione EEG durante il sonno è molto importante, poiché le suddette anomalie epilettiformi compaiono nelle diverse fasi del sonno in modo caratteristico;¹²
Indagini di laboratorio: pannello ematologico e chimico, analisi delle urine, screening antidroga delle urine, l'ammoniaca sierica, l'acido lattico, gli amminoacidi serici, il profilo dell'acilcarnitina e gli acidi organici urinari;¹²
Studi di imaging: includono la risonanza magnetica per immagini (MRI) del cervello con e senza contrasto con il protocollo convulsivo, un elettroencefalogramma con registrazione della veglia e del sonno (con procedure di attivazione come la stimolazione fotica e l'iperventilazione, se possibile) è essenziale. Un video EEG può essere eseguito per catturare e caratterizzare i diversi tipi di crisi.¹²

Trattamento

LGS è un'encefalopatia epilettica e del neurosviluppo cronica e complessa associata a resistenza al trattamento farmacologico. E' importante che il trattamento sia personalizzato e mirato a migliorare la qualità della vita attraverso un equilibrio tra controllo delle crisi ed effetti avversi.¹⁶ Sebbene tutti i trattamenti prescritti nella LGS siano relativamente efficaci nel controllo delle convulsioni, attualmente non è possibile raggiungere la totale assenza di convulsioni.

Il trattamento dei pazienti prevede diverse strategie terapeutiche:

Trattamenti farmacologico: Una parte fondamentale del trattamento farmacologico corrisponde ai farmaci anticrisi. Oltre a questi, a causa del difficile controllo delle convulsioni, questi pazienti devono spesso ricorrere a farmaci di salvataggio;
Dieta chetogenica: Si tratta di una terapia complementare al trattamento farmacologico efficace e ben tollerata dalle persone affette da LGS.
Neuromodulazione: Si tratta di una tecnica basata sull’utilizzo di un dispositivo impiantato nel paziente che altera l'attività nervosa tramite impulsi elettrici diretti a determinate regioni del cervello o a nervi specifici. Può servire come trattamento aggiuntivo per ridurre la frequenza delle crisi nei pazienti che non rispondono al trattamento con farmaci anticrisi e non sono suscettibili di intervento chirurgico.
Chirurgia: La chirurgia può essere un'altra opzione per le persone con LGS. In passato i pazienti con LGS non erano considerati elegibili alla chirurgia poiché veniva considerata una sindrome epilettica generalizzata. Il tipo di intervento chirurgico dipenderà dalla scelta del neurochirurgo, il quale si baserà su diversi fattori come il tipo di convulsioni, dove hanno origine nel cervello, ecc. Deve essere possibile localizzare l'area specifica del cervello in cui hanno origine le convulsioni.^12,17

Bibliografia

1 Arzimanoglou et al., Lancet, 2009;

2 Strzelczyk et SchubertBast, CNS drugs, 2021;

3 Specchio et al, Epilepsia, 2022

4 Riva A, Coppola A, Bonaventura CD, Elia M, Ferlazzo E, Gobbi G, Marini C, Meletti S, Romeo A, Santoro K, Verrotti A, Capovilla G, Striano P; Italian LGS Delphi Group. An Italian consensus on the management of Lennox-Gastaut syndrome. Seizure. 2022 Oct;101:134-140. doi: 10.1016/j.seizure.2022.07.004. Epub 2022 Jul 15. PMID: 35981474

5 Asadi-Pooya AA. The new International League Against Epilepsy (ILAE) definition of Lennox-Gastaut syndrome: Practical implications and limitations. J Clin Neurosci. 2023 Sep;115:43-46. doi: 10.1016/j.jocn.2023.07.014. Epub 2023 Jul 24. PMID: 37481837

6 Sindrome di Lennox-Gastaut: una rara forma di epilessia – ISSalute

7 Cross et al., Frontiers in Neurology, 2017

8 Epi4K Consortium, Epilepsy Phenome/Genome Project, Allen AS, Berkovic SF, Cossette P, Delanty N, et al. Denovo mutations in epileptic encephalopathies. Nature. 2013;501(7466):217–21

9 https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=885

10 van Rijckevorsel, Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2008

11 Glauser TA. Following catastrophic epilepsy patients from childhood to adulthood. Epilepsia 2004

12 Amrutkar CV, Riel-Romero RM. Lennox Gastaut Syndrome. 2023 Jul 31. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan–. PMID: 30422560.

13 Lui N, Li BM, Li ZX, Wang J, Liu XR, Meng H, Tang B, Bian WJ, Shi YW, Liao WP. Pochi individui con sindrome di Lennox-Gastaut hanno un disturbo dello spettro autistico: un confronto con la sindrome di Dravet. J Neurodev Disord. 20 marzo 2018; 10(1):10. DOI: 10.1186/s11689-018-9229-x. PMID: 29558884; PMCID: PMC5859706

14 Eisensehr I, Parrino L, Noachtar S, Smerieri A, Terzano MG. Sonno nella sindrome di Lennox-Gastaut: il ruolo del pattern alternato ciclico (CAP) nel controllo del gate delle crisi cliniche e dei polyspikes generalizzati. Epilessia Res. 2001 Settembre; 46(3):241-50. DOI: 10.1016/s0920-1211(01)00280-7. PMID: 11518625

15 Gallop K, Wild D, Nixon A, Verdian L, Cramer JA. Impact of Lennox-Gastaut Syndrome (LGS) on health-related quality of life (HRQL) of patients and caregivers: literature review. Seizure. 2009 Oct;18(8):554-8

16 Verrotti A, Striano P, Iapadre G, Zagaroli L, Bonanni P, Coppola G, Elia M, Mecarelli O, Franzoni E, Liso P, Vigevano F, Curatolo P. The pharmacological management of Lennox-Gastaut syndrome and critical literature review. Seizure. 2018 Dec;63:17-25. doi: 10.1016/j.seizure.2018.10.016. Epub 2018 Oct 26. PMID: 30391662

17 Cross JH, Auvin S, Falip M, Striano P, Arzimanoglou A. Expert Opinion on the Management of Lennox-Gastaut Syndrome: Treatment Algorithms and Practical Considerations. Front Neurol. 2017 Sep 29;8:505. doi: 10.3389/fneur.2017.00505. PMID: 29085326; PMCID: PMC564913